Anti Histamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengatasi penyakit alergi seperti rhinitis, urtikaria, pruritus, dan lain-lain. Walaupun selama ini ahtihistamin dianggap sebagai obat yang cukup aman, namun efek samping sedasi (rasa mengantuk),  menyebabkan  penurunan daya tangkap, terutama pada antihistamin generasi pertama, sangat mengganggu aktivitas sehari-hari. Antihistamin (antagonis histamin) adalah zat yang mampu mencegah pelepasan atau kerja histamin. Terdapat beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya terhadap reseptor histamin.

1.        Antagonis Reseptor Histamin H1, secara klinis digunakan untuk mengobati alergi.

2.        Antagonis Reseptor Histamin H2, ditemukan di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung. Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus.

3.        Antagonis Reseptor Histamin H3, memiliki khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia.

4.        Antagonis Reseptor Histamin H4, memiliki khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan analgesik.

Mekanisme kerja antihistamin :

Antihistamin bekerja dengan cara menutup reseptor syaraf yang menimbulkan rasa gatal, iritasi saluran pernafasan, bersin, dan produksi lendir (mucus). Antihistamin ini ada 3 jenis, yaitu Diphenhydramine, Brompheniramine, dan Chlorpheniramine. Yang paling sering ditemukan adalah golongan klorfeniramin (biasanya dalam bentuk klorfeniramin maleat). Antihistamin menghambat efek histamin pada reseptor H1. Tidak menghambat pelepasan histamin, produksi antibodi, atau reaksi antigen antibodi. Kebanyakan antihistamin memiliki sifat antikolinergik dan dapat menyebabkan kostipasi, mata kering, dan penglihatan kabur.

·         Turunan Etilendiamin

Merupakan antagonis H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi lambung cukup besar. Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin :

1.           Tripelnamain HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek samping lebih rendah.

2.           Antazolin HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin lain.

3.           Mebhidrolin nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.

                    Etilendiamin mempunyai efek samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin, imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan molekul obat adanya  nitrogen kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi oleh cincin aromatik.

·         Turunan eter amino alkil (kolamin)

Hubungan struktur dan aktifitas

1.      Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping.

2.      Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.

3.      Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

·         Turunan Propilamin

Anggota kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan antagonis H₁ yang paling aktif. Tidak cenderung membuat kantuk. Pada anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar – C = CH-CH_{2 -} N faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif. Pada anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda sangat menyolok dibandingkan dengan  konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten dari pada Z-Pirobutamin; E-Triprolidin aktivitasnya sekitar 1000 kali lebih poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini  dikarenakan jarak antara amina alifatik tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 A^o, yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.

Beberapa turunan propilamin antara lain :

1.      Feniramin maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat

Berupa garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air, dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat . 

Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3 kali

2.      Klorfeniramin maleat ;  Chlortrimeton

      maleat; CTM ; Pehachlor

Berupa puder kristalin putih, larut dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar. Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro. Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.

3.      Dekstroklorfeniramin maleat = Polaramine maleat

merupakan enantiomer klorfeniramin yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan mempunyai konfigurasi S yang super  imposable pada konfigurasi S enantiomorf karbinok - samin levorotatori yang lebih aktif.

4.      Bromfeniramin maleat = Dometane maleat

 Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil daripada dosis tripelenamin.

5.      Dekstrobromfeniramin maleat = Disomer

Aktivitasnya didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.

·         Turunan Fenotiazin

Farmakodinamik :

Fenotiazin mempunyai efek farmakologi yang meliputi efek pada susunan saraf pusat, system otonom, dan system endokrin. Efek terjadi karena antipsikosis menghambat berbagai reseptor diantaranya dopamine, reseptor α-adrenergik, muskarinik, histamine H1 dan reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda. Pada ssp menimbulkan sedasi. Pada otot rangka menyebabkan relaksasi otot rangka. Dan pada hipotensi ortostatik dan peningkatan denyut nadi saat istirahat.

Farmakokinetik :

Kebanyakan antipsikosis di absorpsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolism lintas pertama. Bioavailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar 25-3% sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dan terikat kuatdengan protein plasma serta memiliki volume distribusi yang besar (lebih dari 7 L/Kg). metabolit klorpromazin di temukan di urin sampai beberapa minggu setelah pemerian obat terakhir.

Hubungan struktur dan aktivitas

1.      Gugus pada R2 dapat menentukan kerapatan elektron system cincin. Senywa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik electron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik electron makin tinggi aktifitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktifitas. Substituent CF3 lebih aktif disbanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik electron lebih besar tetapi efek samping gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktifitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asli (COR), senyawa tetapmenunjukkan aktifitas tranquilizer.

2.      Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatic akan menghilang aktifitas transquilizer.

3.      Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktifitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktifitas penekan ssp yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti Parkinson lebih dominan.

4.      Adanya percabangan pada posisi β–alkil dapat mengubah aktifitas farmakologisnya. Substitusi β–metil dapat meningkatkan aktifitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif di bandingkan dengan isomer dekstro.

Daftar Pustaka

Siswanto. 2000. Kimia Medisinal jilid 2. Jakarta : Airlangga.

https://www.academia.edu/21770947/Antipsikosis.

Pertanyaan :

1.      Apa saja contoh-contoh turunan etilendiamin, kolamin, dan propilamin ?

2.      Mekanisme kerja obat anti histamine dalam mengobati alergi ?

3.      Efek samping antihistamin yang paling sering terjadi ?

4.      Obat antihistamin yang paling sering di gunakan ?

5.      Obat antihistamin yang efektif di gunakan ?

6.      Bagaimana efek sedasi pada fenotiazin dapat terjadi ?