Anti
Histamin
Antihistamin
adalah obat yang dapat mengatasi penyakit alergi seperti rhinitis, urtikaria, pruritus, dan lain-lain.
Walaupun selama ini ahtihistamin dianggap sebagai obat yang cukup aman, namun efek samping sedasi (rasa
mengantuk), menyebabkan penurunan
daya tangkap, terutama pada antihistamin generasi pertama, sangat mengganggu aktivitas sehari-hari. Antihistamin (antagonis
histamin) adalah zat yang mampu mencegah pelepasan atau kerja histamin. Terdapat
beberapa jenis antihistamin, yang dikelompokkan berdasarkan sasaran kerjanya
terhadap reseptor histamin.
1.
Antagonis Reseptor Histamin H1, secara
klinis digunakan untuk mengobati alergi.
2.
Antagonis Reseptor Histamin H2, ditemukan
di sel-sel parietal. Kinerjanya adalah meningkatkan sekresi asam lambung.
Dengan demikian antagonis reseptor H2 (antihistamin H2) dapat digunakan untuk
mengurangi sekresi asam lambung, serta dapat pula dimanfaatkan untuk menangani
peptic ulcer dan penyakit refluks gastroesofagus.
3.
Antagonis Reseptor Histamin H3, memiliki
khasiat sebagai stimulan dan memperkuat kemampuan kognitif. Penggunaannya
sedang diteliti untuk mengobati penyakit Alzheimer's, dan schizophrenia.
4.
Antagonis Reseptor Histamin H4, memiliki
khasiat imunomodulator, sedang diteliti khasiatnya sebagai antiinflamasi dan
analgesik.
Mekanisme kerja antihistamin :
Antihistamin bekerja dengan cara
menutup reseptor syaraf yang menimbulkan rasa gatal, iritasi saluran pernafasan,
bersin, dan produksi lendir (mucus). Antihistamin ini ada 3 jenis, yaitu
Diphenhydramine, Brompheniramine, dan Chlorpheniramine. Yang paling sering
ditemukan adalah golongan klorfeniramin (biasanya dalam bentuk klorfeniramin
maleat). Antihistamin menghambat efek histamin pada reseptor H1. Tidak
menghambat pelepasan histamin, produksi antibodi, atau reaksi antigen antibodi.
Kebanyakan antihistamin memiliki sifat antikolinergik dan dapat menyebabkan
kostipasi, mata kering, dan penglihatan kabur.
·
Turunan Etilendiamin
Merupakan antagonis H1 dengan
keefektifan yang cukup tinggi, meskipun penekan system saraf dan iritasi
lambung cukup besar. Hubungan struktur antagonis H1 turunan etilen diamin :
1.
Tripelnamain
HCl, mempunyai efek antihistamin sebanding dengan dufenhidramin dengan efek
samping lebih rendah.
2.
Antazolin
HCl, mempunyai aktivitas antihistamin lebih rendah dibanding turuan etilendiamin
lain.
3.
Mebhidrolin
nafadisilat, strukturnya mengandung rantai samping amiopropil dalam system
heterosiklik karbolin dan bersifat kaku.
Etilendiamin mempunyai efek
samping penekanan CNS dan gastro intestinal. Antihistamin tipe piperazin,
imidazolin dan fenotiazin mengandung bagian etilendiamin. Pada kebanyakan
molekul obat adanya nitrogen
kelihatannya merupakan kondisi yang diperlukan untuk pembentukan garam yang
stabil dengan asam mineral. Gugus amino alifatik dalam etilen diamin cukup
basis untuk pembentukan garam, akan tetapi atom N yang diikat pada cincin
aromatik sangat kurang basis. Elektron bebas pada nitrogen aril di delokalisasi
oleh cincin aromatik.
·
Turunan eter amino alkil (kolamin)
Hubungan
struktur dan aktifitas
1. Pemasukan
gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi pada cincin aromatik akan meningkatkan
aktivitas dan menurunkan efek samping.
2.
Pemasukan gugus CH3 pada posisi p-cincin
aromatic juga dapat meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi o- akan
menghilangkan efek antagonis H1 dan akan meningkatkan aktifitas antikolinergik.
3.
Senyawa turunan eter aminoalkil
mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai
struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.
·
Turunan Propilamin
Anggota
kelompok yang jenuh disebut sebagai feniramin yang merupakan molekul khiral. Turunan
tersubstitusi halogen dapat diputuskan dengan kristalisaasi dari garam yang
dibentuk dengan d-asam tartrat. Antihistamin golongan ini merupakan
antagonis H1 yang paling aktif. Tidak cenderung membuat kantuk. Pada
anggota yang tidak jenuh, sistem ikatan rangkap dua aromatik yang koplanar Ar
– C = CH-CH2 - N faktor penting untuk aktivitas antihistamin. Gugus
pirolidin adalah rantai samping amin tersier pada senyawa yang lebih aktif. Pada
anggota alkena (tidak jenuh), aktivitas antihistamin konfigurasi E berbeda
sangat menyolok dibandingkan dengan
konfigurasi Z, sebagai contoh: E-Pirobutamin sekitar 165 kali lebih poten
dari pada Z-Pirobutamin; E-Triprolidin aktivitasnya sekitar 1000 kali lebih
poten dibandingkan dengan Z-triprolidin. Perbedaan ini dikarenakan jarak antara amina alifatik
tersier dengan salah satu cincin aromatik sekitar 5-6 Ao,
yang jarak tersebut diperlukan dalam ikatan sisi reseptor.
Beberapa
turunan propilamin antara lain :
1. Feniramin
maleat; Avil ; Trimeton; Inhiston maleat
Berupa
garam yang berwarna putih dengan sedikit bau seperti amin yang larut dalam air,
dan alkohol. Feniramin maleat merupakan anggota seri yang paling kecil
potensinya dan dipasarkan sebagai rasemat .
Dosis lazim : 20 – 40 mg, sehari 3
kali
2. Klorfeniramin
maleat ; Chlortrimeton
maleat; CTM ; Pehachlor
Berupa puder kristalin putih, larut
dalam air, alkohol dan kloroform. Mempunyai pKa 9,2 dan larutannya dalam air
memounyai pH 4-5. Klorinasi ferinamin pada posisi para dari cincin fenil
memberikan kenaikan potensi 10 x dengan perubahan toksisitas tidak begitu besar.
Hampir semua aktivitas antihistamin terletak pada enantiomorf dektro.
Dektro-klor dan brom feniramin lebih kuat daripada levonya.
3. Dekstroklorfeniramin
maleat = Polaramine maleat
merupakan enantiomer klorfeniramin
yang memutar kekanan. Isomer ini aktivitas anti histaminnya paling dominan dan
mempunyai konfigurasi S yang super imposable
pada konfigurasi S enantiomorf karbinok - samin levorotatori yang lebih aktif.
4. Bromfeniramin
maleat = Dometane maleat
Kegunaan sama dengan klorfeniramin maleat senyawa
ini mempunyai waktu kerja yang panjang dan efektif dalam dosis 50 x lebih kecil
daripada dosis tripelenamin.
5. Dekstrobromfeniramin
maleat = Disomer
Aktivitasnya
didominasi oleh isomer dekstro, dan potensinya sebanding.
·
Turunan Fenotiazin
Farmakodinamik :
Fenotiazin
mempunyai efek farmakologi yang meliputi efek pada susunan saraf pusat, system otonom,
dan system endokrin. Efek terjadi karena antipsikosis menghambat berbagai
reseptor diantaranya dopamine, reseptor α-adrenergik, muskarinik, histamine H1 dan
reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda. Pada ssp menimbulkan
sedasi. Pada otot rangka menyebabkan relaksasi otot rangka. Dan pada hipotensi
ortostatik dan peningkatan denyut nadi saat istirahat.
Farmakokinetik
:
Kebanyakan
antipsikosis di absorpsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami metabolism lintas
pertama. Bioavailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar 25-3% sedangkan
haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dan terikat
kuatdengan protein plasma serta memiliki volume distribusi yang besar (lebih
dari 7 L/Kg). metabolit klorpromazin di temukan di urin sampai beberapa minggu
setelah pemerian obat terakhir.
Hubungan struktur dan aktivitas
1. Gugus pada R2 dapat menentukan
kerapatan elektron system cincin. Senywa mempunyai aktivitas yang besar bila
gugus pada Rr bersifat penarik electron dan tidak terionisasi. Makin besar
kekuatan penarik electron makin tinggi aktifitasnya. Substitusi pada R2 dengan
gugus Cl atau CF3 akan meningkatkan aktifitas. Substituent CF3 lebih aktif disbanding
Cl karena mempunyai kekuatan penarik electron lebih besar tetapi efek samping
gejala ekstrapiramidal ternyata juga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan
gugus tioalkil (SCH3), senyawa tetap mempunyai aktifitas tranquilizer dan dapat
menurunkan efek samping ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asli (COR),
senyawa tetapmenunjukkan aktifitas tranquilizer.
2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4
pada kedua cincin aromatic akan menghilang aktifitas transquilizer.
3. Bila jumlah atom C yang mengikat
nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktifitas tranquilizer optimal. Bila jumlah
atom C = 2, senyawa menunjukkan aktifitas penekan ssp yang moderat tetapi efek
antihistamin dan anti Parkinson lebih dominan.
4. Adanya percabangan pada posisi β–alkil
dapat mengubah aktifitas farmakologisnya. Substitusi β–metil dapat meningkatkan
aktifitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan
senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif di
bandingkan dengan isomer dekstro.
Daftar Pustaka
Siswanto.
2000. Kimia Medisinal jilid 2.
Jakarta : Airlangga.
Pertanyaan
:
1.
Apa
saja contoh-contoh turunan etilendiamin, kolamin, dan propilamin ?
2.
Mekanisme
kerja obat anti histamine dalam mengobati alergi ?
3.
Efek
samping antihistamin yang paling sering terjadi ?
4.
Obat
antihistamin yang paling sering di gunakan ?
5.
Obat
antihistamin yang efektif di gunakan ?
6.
Bagaimana
efek sedasi pada fenotiazin dapat terjadi ?
